Ông Lê Minh Khái quê xã Vĩnh Phú Tây, huyện Phước Long, tỉnh Bạc Liêu, có trình độ thạc sĩ kế toán kiểm toán, cao cấp chính trị.
Ông Lê Minh Khái công tác tại Kiểm toán Nhà nước khi cơ quan này mới thành lập. Từ tháng 3/2007, ông đảm nhiệm chức vụ Phó Tổng Kiểm toán Nhà nước.
Tháng 3/2014, Ban Bí thư Trung ương Đảng đã điều động và luân chuyển ông Khái tham gia Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Bạc Liêu và giữ chức Phó Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu. Sau đó, HĐND tỉnh Bạc Liêu họp phiên bất thường, bầu ông Khái giữ chức Chủ tịch UBND tỉnh Bạc Liêu.
Ngày 29/10/2015, ông được Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Bạc Liêu bầu làm Bí thư Tỉnh ủy thay người tiền nhiệm là ông Võ Văn Dũng. Khi đó, ông Dũng được Bộ Chính trị điều động, phân công làm Phó trưởng Ban Nội chính Trung ương.